Barzani je rođen u Mahabadu u Iranu od Mustafe Barzanija, istaknutog kurdskog vođe i osnivača Kurdistanske demokratske stranke (KDP). Odrastao je u političkom okruženju i od mladosti se uključio u kurdske nacionalističke aktivnosti. Godine 1975. naslijedio je svog oca na čelu KDP-a.
Pod Barzanijevim vodstvom, KDP je odigrao ključnu ulogu u kurdskoj borbi za autonomiju i samoodređenje u Iraku. Vodio je KDP u kurdskom ustanku protiv iračke vlade 1991., koji je rezultirao uspostavom autonomne regije Kurdistan.
Godine 2005. Barzani je izabran za drugog predsjednika regije Kurdistan, naslijeđujući svog strica Jalala Talabanija. Ponovno je izabran 2009. i 2013. Tijekom svog mandata kao predsjednika, Barzani se usredotočio na razvoj regije Kurdistan i poboljšanje njezinih odnosa sa susjednim zemljama. Također se založio za veću autonomiju regije Kurdistan i priznavanje političkih prava Kurda.
Barzanijevo predsjedništvo obilježili su i uspjesi i izazovi. Regija Kurdistan doživjela je značajan gospodarski rast i infrastrukturni razvoj pod njegovim vodstvom. Međutim, također se suočio s kritikama zbog svojih autoritarnih tendencija, potiskivanja političke oporbe i navodne korupcije.
Barzani je 2017. održao referendum o neovisnosti regije Kurdistan, koju iračka vlada nije priznala. To je dovelo do krize i vojnog sukoba s iračkom vladom, što je rezultiralo gubitkom kontrole nad nekoliko spornih teritorija. Barzani je nakon toga dao ostavku na mjesto predsjednika, a naslijedio ga je njegov bliski suradnik Nechirvan Barzani.
Masoud Barzani ostaje utjecajna figura u kurdskoj politici, poznat po svojoj snažnoj osobnosti, političkoj oštroumnosti i predanosti kurdskoj stvari. Njegovo nasljeđe i utjecaj na kurdsku politiku i razvoj regije Kurdistan i dalje su predmet rasprava i analiza.