Priča započinje s tim da Ben prima trag u obliku vintage medara s kriptičnom porukom. To ga vodi u avanturu koja troti globus diljem Europe, gdje mora dešifrirati povijesne artefakte i pronaći ključ skrivenog svoda slobodnog zidara.
Uz put mu se pridružuju njegov partner Riley Poole i njegov otac Patrick Gates, koji se nevoljko uključi u potragu. Oni se suočavaju s stalnim protivljenjem Iana Howea, suparničkog lovca na blago, koji traži istu nagradu, i lukavu i tajanstvenu ženu po imenu Abigail, koja tvrdi da ima vlastite razloge za traženje blaga.
Putovanje ih odvodi do mjesta poput Londona, Pariza i Kineskog zida, jer otkrivaju tragove skrivene u povijesnim dokumentima i znamenitostima. Film sadrži uzbudljiv vrhunac, gdje se Ben mora utrkivati protiv vremena kako bi pronašao blago i očistio ime svog oca.
U konačnici, "Nacionalno blago:Knjiga tajni" je zabavna, akcijska avantura koja spaja povijesnu spletku s humorom i srcem. Nastavlja nasljeđe prvog filma, nudeći očaravajuću misteriju koja gledateljima drži angažiranim do samog kraja.