Desmond je rođen u San Franciscu u Kaliforniji i počeo je svirati klarinet s 13 godina. U srednjoj školi je prešao na saksofon i svirao u nekoliko bendova prije nego što se pridružio Brubeckovom kvartetu 1951. godine.
S Brubeck kvartetom, Desmond je snimio neke od najpopularnijih i najuspješnijih jazz albuma 1950-ih i 1960-ih, uključujući "Time Out" (1959.), koji je sadržavao Desmondovu skladbu "Take Five".
Desmond je napustio kvartet Brubeck 1967. i snimio nekoliko albuma kao vođa prije svoje smrti 1977. godine.
Desmond je bio poznat po svom hladnom i skromnom stilu igranja, koji se često uspoređivao sa Stanom Getzom. Također je bio darovit skladatelj i napisao je mnoge od najpopularnijih pjesama Brubeck kvarteta, uključujući "Take Five", "Blue Rondo a la Turk" i "Unsquare Dance".
Desmond je 1991. primljen u Kuću slavnih Down Beat Jazza.