Godine 2002. Nettles je upoznao Kristiana Busha u lokalnoj dvorani u Atlanti, Georgia, i osnovali su duo Sugarland. Njihov istoimeni debitantski album objavljen je 2004. godine i dobio je zlatni certifikat od strane Udruge diskografske industrije Amerike (RIAA). Sugarlandovi albumi koji su uslijedili, "Enjoy the Ride" (2006.), "Love on the Inside" (2008.) i "The Incredible Machine" (2010.), svi su postigli platinaste ili veće prodajne certifikate.
Neki od hit singlova Sugarlanda uključuju "Baby Girl", "Something More", "Stay", "All I Want to Do" i "Stuck Like Glue". Nettles i Bush osvojili su brojne nagrade i priznanja za svoju glazbu, uključujući višestruke nagrade Grammy, nagrade Akademije za country glazbu i nagrade Udruge country glazbe.
Uz rad sa Sugarlandom, Nettles je također nastavila solo karijeru. Svoj debitantski solo album "That Girl" objavila je 2014. godine, na kojem se nalazi hit singl "Me Without You". Nettles je također glumila u nekoliko filmova i televizijskih emisija, uključujući film "The Blind Side" (2009) i TV seriju "Nashville" (2012-2018).
Nettles je poznata po svom snažnom vokalu i sposobnosti da spoji različite žanrove glazbe, uključujući country, pop i rock. Surađivala je s raznim umjetnicima, poput Bon Jovija, Eltona Johna i Dolly Parton.
Godine 2020. Sugarland je najavio pauzu na neodređeno vrijeme, a Nettles se nastavila usredotočiti na svoju solo karijeru. Izdala je svoj drugi solo album, "Playing with Fire", 2022. godine i bila je na turneji kako bi promovirala album.
Jennifer Nettles uspješna je pjevačica, tekstopisac i glumica koja je značajno doprinijela industriji country glazbe. Njezin snažan glas, glazbeni talent i sposobnost povezivanja s publikom učinili su je omiljenom figurom u svijetu glazbe.