Nakon nastupa na nekoliko piratskih radijskih postaja tijekom svojih kasnih tinejdžerskih godina, Green je 2006. potpisao diskografski ugovor s The Beats, izdajući svoj debitantski mixtape, Lecture #1. Postao je popularan nakon što je podržao Lily Allen na njezinoj koncertnoj turneji 2008. godine.
Izdao je svoj debitantski album, Alive Till I'm Dead, 19. srpnja 2010., koji je debitirao na drugom mjestu britanske ljestvice albuma. Album je dobio zlatni certifikat Britanske fonografske industrije. Greenov drugi album, At Your Inconvenience, izdan je 25. listopada 2011. i također je dosegao drugo mjesto u Velikoj Britaniji. Album je također dobio zlatnu certifikaciju BPI-ja.
Greenov treći album, Growing Up in Public, objavljen je 2. rujna 2013. i debitirao je na trećem mjestu britanske ljestvice albuma. Album je dobio srebrni certifikat BPI-a. Godine 2015. Green je objavio svoj četvrti album The System Is Over. Album je dosegao 20. mjesto UK Albums Chart-a.
Uz svoju glazbenu karijeru, Green se također pojavio kao trener u televizijskoj emisiji BBC-ja The Voice UK te kao voditelj reality emisije ITV2 Take Me Out. Napisao je i knjigu Profesor Green:Lucky.
Godine 2022. Green je otkrio da mu je dijagnosticiran ADHD i OKP te da se godinama borio sa svojim mentalnim zdravljem. Otvoreno je govorio o svojim iskustvima u nastojanju da podigne svijest o problemima mentalnog zdravlja i da pomogne drugima koji se bore.
Green je također bio uključen u nekoliko dobrotvornih poduhvata. Ambasador je dobrotvorne organizacije za mentalno zdravlje CALM (Campaign Against Living Miserably), a surađivao je i s dobrotvornim organizacijama Oxfam i Save the Children.