Mescudi je objavio sedam studijskih albuma:Man on the Moon:The End of Day (2009), Man on the Moon II:The Legend of Mr. Rager (2010), Indicud (2013), Satellite Flight:The Journey to Mother Moon ( 2014), Speedin' Bullet to Heaven (2015), Passion, Pain &Demon Slayin' (2016) i Man on the Moon III:The Chosen (2020). Također je surađivao na nekoliko mixtapeova, uključujući KIDS SEE GHOSTS (2018.) s Kanye Westom i WZRD (2012.) s Dot da Genius.
Mescudi je osvojio dvije nagrade Grammy, za najbolju rap izvedbu dua ili grupe za "All of the Lights" (s Kanye Westom, Rihannom, Johnom Legendom i Fergie) i najbolju melodijsku rap izvedbu za "Gorgeous" (s Kanye Westom) . Također je dobio nominacije za album godine za My Beautiful Dark Twisted Fantasy (2010.) i Indicud (2013.), te za najboljeg novog izvođača (2010.).
Uz svoju glazbenu karijeru, Mescudi se također pojavio u nekoliko filmova, uključujući Need for Speed (2014.) i Bill &Ted Face the Music (2020.). Također je kreirao televizijsku seriju Entergalactic (2022.) za Netflix, temeljenu na njegovom istoimenom albumu.