Dok je Titanic isplovljavao iz Southamptona u Engleskoj, Lady Duff je putovala sa svojom sluškinjom i osigurala je jednu od najluksuznijih kabina, B21. Uživala je u raskošnom okruženju broda i uživala u svečanostima na brodu.
Međutim, tragedija se dogodila u noći s 14. na 15. travnja 1912. kada se Titanic sudario s santom leda. Lady Duff se prisjetila da je osjetila blagi trzaj i čula tiho šaputanje među posadom. Unatoč početnim uvjeravanjima da je brod nepotopiv, postajala je sve zabrinutija kako su se vijesti o ozbiljnosti situacije širile.
Dok je brod tonuo, Lady Duff se našla odvojena od svoje sluškinje. U stanju panike probila se do gornjih paluba, gdje su se ukrcavali čamci za spašavanje. Isprva je oklijevala ući u čamac za spašavanje, strahujući da bi se mogao prevrnuti. Međutim, policajac ju je uočio i naredio joj da se ukrca, prepoznavši je kao uglednu putnicu.
Nakon malo uvjeravanja, Lady Duff je ušla u čamac za spašavanje 2, postavši posljednja žena koja je ušla u čamac za spašavanje i jedina žena spašena nakon što je pramac broda probio površinu vode. U svom čamcu za spašavanje pokazala je prisebnost i hrabrost, pomažući u smirivanju uznemirenih suputnika i preuzimajući odgovornost za dijeljenje deka kako bi se ostali ugrijali.
Nakon što je preživjela potonuće i našla se u malom čamcu za spašavanje, Lady Duff suočila se s izazovima i neizvjesnim izgledima. Preživjeli su izdržali nemirno more, niske temperature i glad, cijelo vrijeme nestrpljivo čekajući spas. Napokon ih je primijetio i pokupio brod Cunard RMS Carpathia.
Lady Duff izašla je iz tragičnog događaja s obnovljenim osjećajem svrhe i predanosti pomaganju drugima. Aktivno se uključila u dobrotvorni rad i filantropske napore, koristeći svoj utjecaj za podršku različitim ciljevima. Njezina iskustva na Titanicu promijenila su njezin život i ostavila trajan utjecaj na njezin pogled i obveze.