Benesch je bio pionir u proučavanju molekularnih mehanizama regulacije neuronskih gena i njihove uključenosti u neurodegenerativne poremećaje kao što su Alzheimerova i Huntingtonova bolest. Njezino istraživanje usmjereno je na ekspresiju gena u mozgu i ulogu specifičnih proteina u razvoju i funkciji živčanog sustava. Posebno ju je zanimalo razumijevanje molekularne osnove pamćenja i učenja te kako mozak regulira ekspresiju gena kao odgovor na podražaje iz okoline.
Napisala je preko 250 znanstvenih radova, te je bila urednica nekoliko knjiga i časopisa, uključujući Annual Review of Neuroscience i Journal of Molecular Neuroscience. Također je radila u uredničkim odborima nekoliko drugih časopisa, uključujući Nature, Science i Cell.
Za svoje istraživanje dobila je brojne nagrade i priznanja, uključujući nagradu Emil von Behring 1978., Humboldtovu nagradu 2004. i Veliki križ Reda za zasluge Savezne Republike Njemačke 2008. Bila je članica Berlinske -Brandenburška akademija znanosti, Njemačka nacionalna akademija znanosti Leopoldina i Američka nacionalna akademija znanosti.
Benesch se naširoko smatrala jednom od najutjecajnijih neuroznanstvenica svog vremena, a njezin je rad imao trajan utjecaj na ovo područje. Bila je nadahnjujuća mentorica mnogim mladim znanstvenicima, a ostat će zapamćena po predanosti znanosti, strasti za istraživanjem i nepokolebljivoj predanosti razumijevanju misterija mozga.