U igri se pojavljuju različiti negativci poput Green Goblin, Doctor Octopus i Shocker, no Venom se susreće samo kao velika, izazovna borba s bossovima.
Iako vam igra ne dopušta da igrate kao Venom, postojale su druge Spider-Man igre koje su ga uključivale kao lika koji se može igrati, poput igre Spider-Man 2 objavljene 2004. godine.