WC Handy rođen je u Florenceu, Alabama, 16. studenoga 1873. Počeo je svirati glazbu u ranoj dobi i privukao ga je blues, glazbeni oblik koji je bio popularan među Afroamerikancima na ruralnom jugu. Handy je putovao Jugom, nastupajući s raznim blues bendovima i upijajući različite regionalne stilove glazbe.
Godine 1912. Handy je objavio svoju prvu blues skladbu, "Memphis Blues". Pjesma je doživjela veliki uspjeh i pomogla je popularizaciji bluesa kod šire publike. Handy je napisao mnoge druge blues klasike, uključujući "St. Louis Blues", "Beale Street Blues" i "Yellow Dog Blues".
Uz svoje skladbe, Handy je odigrao i važnu ulogu u promicanju bluesa. Organizirao je i vodio prvi blues sastav na turneji, ao bluesu je pisao iu novinama i časopisima. Handyjevi napori pomogli su da se blues približi globalnoj publici i učinio ga jednim od najutjecajnijih žanrova američke glazbe.
WC Handy umro je u New Yorku 28. ožujka 1958. Smatra se jednom od najvažnijih figura u povijesti bluesa, au njegovoj glazbi i dalje uživaju ljudi diljem svijeta.