McDonald je rođen 7. srpnja 1970. u Berlinu, Njemačka. Počela je pjevati u ranoj dobi i pohađala formalne satove glasa dok je još bila u školi. Diplomirala je glazbeno kazalište na Državnom sveučilištu New York u Purchaseu 1993. godine.
Nakon što je diplomirao, McDonald je glumio u nekoliko brodvejskih mjuzikla. Svoju prvu nagradu Tony osvojila je 1995. za nastup u "Master Class". Od tada je osvojila još šest nagrada Tony, uključujući jednu za nastup u "Ragtimeu" 1998. i jednu za nastup u "Lady Day at Emerson's Bar &Grill" 2014.
McDonald je također osvojila dvije nagrade Emmy za svoj rad na televiziji. Svojeg prvog Emmyja osvojila je 2003. godine za nastup u PBS-ovoj miniseriji "The Book of Mormon". Svojeg drugog Emmyja osvojila je 2015. za nastup u ABC-jevoj miniseriji "The Sound of Music Live!".
McDonald je izdao i šest solo albuma. Njezin prvi album, "New York Jazz", objavljen je 2000. Njezin posljednji album, "How Glory Goes", objavljen je 2018.
McDonald je dobitnik brojnih nagrada i priznanja, uključujući stipendiju Zaklade MacArthur, Nacionalnu medalju za umjetnost i nagradu Grammy za životno djelo. Također je članica Kuće slavnih američkog kazališta.