Johnny Depp kao kapetan Jack Sparrow:Depp ponavlja svoju kultnu ulogu duhovitog, lukavog i karizmatičnog pirata Jacka Sparrowa, koji kreće u novu avanturu kako bi pronašao legendarnu Fontanu mladosti.
Penelope Cruz kao Angelica Teach:Cruz tumači Angelicu, lijepu i opasnu gusaricu koja se susreće s Jackom Sparrowom. Otkriva se da je kći ozloglašenog pirata Crnobradog.
Ian McShane kao Blackbeard:McShane glumi kapetana Edwarda Teacha, također poznatog kao Blackbeard, jednog od najstrašnijih i najstrašnijih pirata svih vremena. On je glavni antagonist filma i traži Fontanu mladosti kako bi postigao besmrtnost.
Geoffrey Rush kao kapetan Hector Barbossa:Rush se vraća kao Hector Barbossa, bivši gusarski kapetan koji je postao privatnik. Pridružuje se Jacku Sparrowu u potrazi za Fontanom mladosti, tražeći iskupljenje za svoja nedjela iz prošlosti.
Kevin McNally kao Joshamee Gibbs:McNally ponavlja svoju ulogu Joshameeja Gibbsa, odanog prvog druga i osobe od povjerenja Jacka Sparrowa. On prati Sparrowa na njegovom putu da pronađe Fontanu mladosti.
Sam Claflin kao Philip Swift:Claflin tumači Philipa Swifta, mladog misionara i kartografa koji udružuje snage s Jackom Sparrowom. On traži Vrelo mladosti kako bi izliječio očevu bolest.
Àstrid Bergès-Frisbey kao Syrena:Bergès-Frisbey glumi Syrenu, tajanstvenu sirenu koja se upetlja u avanturu Jacka Sparrowa. Ona posjeduje dragocjeno znanje o Fontani mladosti.
Richard Griffiths kao kralj George II:Griffiths se pojavljuje kao kralj George II od Velike Britanije, koji šalje pomorsku ekspediciju predvođenu kapetanom Hectorom Barbossom da pronađe Fontanu mladosti prije nego što je Španjolci mogu preuzeti.
Osim ovih glavnih uloga, u filmu se pojavljuje još nekoliko značajnih glumaca u sporednim ulogama, uključujući Judi Dench kao zagonetnu voodoo svećenicu Madame Jollywood i Keitha Richardsa, koji se pojavljuje kao cameo otac Jacka Sparrowa, kapetan Teague.